Lymfactin ist ein biologisches Arzneimittel, das für die Therapie von Lymphödemen entwickelt wurde. Es ist ein viraler Vektor zur Gentherapie mit VEGF-C, d. h. ein VEGF-C-Gen wird mithilfe von rekombinanten Adenoviren in Körperzellen geschleust.[1] Es wird zur Zeit (Stand 2019) in klinischen Studien der Phase II in Finnland und Schweden unter der Schirmherrschaft von Herantis Pharma getestet.[2] Die Zielgruppe der klinischen Studien sind Patienten mit sekundärem Lymphödem nach Brustkrebsoperation. Die Erfolgsquote der existierenden Behandlung durch Lymphknotentransplantation soll durch den Einsatz von Lymfactin verbessert werden.[3]
Wirkmechanismus
VEGF-C ist der wichtigste Wachstumsfaktor, der lymphangiogene Signale vermittelt. Er ist notwendig, um Lymphgefäße zu bilden und auch, um einige existierende Lymphgefäße zu erhalten (z. B. im Darm). Lymphödeme können durch eine verminderte lymphangiogene Signaltransduktion verursacht werden, d. h. der Wachstumsfaktor VEGF-C aktiviert nicht in genügender Stärke den VEGF-Rezeptor-3 (so z. B. beim erblichen Lymphödem Typ I). Die verminderte Signaltransduktion kann hervorgerufen werden durch:
- Mutationen im VEGF-C-Gen (seltener, hereditäres Lymphödem Typ ID)[4][5]
- Mutationen im VEGFR-3-Gen (häufigste Ursache, hereditäres Lymphödem Typ IA)[6][7]
- Mutationen im ADAMTS3-Gen (seltene Ursache, Hennekam-Syndrom Typ III)[8][9]
- Mutationen im CCBE-Gen (seltene Ursache, Hennekam-Syndrom Typ I)[10][11]
Das erbliche Lymphödem Typ I ist eine dominante Erbkrankheit (d. h. nur eins von zwei Allelen des VEGFR-3-Gens wurden durch Mutation inaktiviert). Da es in diesen Patienten noch genügend funktionelle VEGFR-3-Moleküle gibt (25 % aller Rezeptoren sind noch voll funktionsfähig), kann durch eine erhöhte Aktivität der nicht mutierten Rezeptoren der Gendefekt ausgeglichen werden, und die erhöhte Aktivität wird durch eine vermehrte Stimulation durch VEGF-C erreicht. Studien unter der Leitung von Kari Alitalo haben gezeigt, dass eine große Menge von VEGF-C in Mäusen die equivalente Erbkrankheit zum menschlichen hereditären Lymphödem Typ I (Chy-Maus) erfolgreich therapieren kann.[12]
Einzelnachweise
- ↑ B. Enholm, T. Karpanen, M. Jeltsch, H. Kubo, F. Stenback, R. Prevo, D. G. Jackson, S. Yla-Herttuala, K. Alitalo: Adenoviral Expression of Vascular Endothelial Growth Factor-C Induces Lymphangiogenesis in the Skin. In: Circulation Research. 88. Jahrgang, Nr. 6, 30. März 2001, ISSN 0009-7330, S. 623–629, doi:10.1161/01.RES.88.6.623.
- ↑ Herantis Pharma Plc: Herantis Pharma announces initiation of Phase 2 study for Lymfactin® gene therapy in secondary lymphedema. In: Herantis Pharma. 2018, abgerufen am 4. Oktober 2018.
- ↑ Markku Lähteenvuo, Krista Honkonen, Tomi Tervala, Tuomas Tammela, Erkki Suominen, Johanna Lähteenvuo, Ivana Kholová, Kari Alitalo, Seppo Ylä-Herttuala, Anne Saaristo: Growth Factor Therapy and Autologous Lymph Node Transfer in LymphedemaClinical Perspective. In: Circulation. 123. Jahrgang, Nr. 6, 15. Februar 2011, ISSN 0009-7322, S. 613–620, doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.110.965384 (ahajournals.org [abgerufen am 23. Februar 2012]).
- ↑ Emilia Balboa-Beltran, María J. Fernández-Seara, Alejandro Pérez-Muñuzuri, Ramón Lago, Carlos García-Magán, María L. Couce, Beatriz Sobrino, Jorge Amigo, Angel Carracedo, Francisco Barros: A novel stop mutation in the vascular endothelial growth factor-C gene (VEGFC) results in Milroy-like disease. In: Journal of Medical Genetics. 51. Jahrgang, Nr. 7, 1. Juli 2014, ISSN 0022-2593, S. 475–478, doi:10.1136/jmedgenet-2013-102020, PMID 24744435 (bmj.com [abgerufen am 22. Mai 2018]).
- ↑ Kristiana Gordon, Dörte Schulte, Glen Brice, Michael A. Simpson, M. Guy Roukens, Andreas van Impel, Fiona Connell, Kamini Kalidas, Steve Jeffery, Peter S. Mortimer, Sahar Mansour, Stefan Schulte-Merker, Pia Ostergaard: Mutation in Vascular Endothelial Growth Factor-C, a Ligand for Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-3, Is Associated With Autosomal Dominant Milroy-Like Primary LymphedemaNovelty and Significance. In: Circulation Research. 112. Jahrgang, Nr. 6, 15. März 2013, ISSN 0009-7330, S. 956–960, doi:10.1161/CIRCRESAHA.113.300350 (ahajournals.org [abgerufen am 3. April 2013]).
- ↑ A. Ghalamkarpour, S. Morlot, A. Raas‐Rothschild, A. Utkus, J. B. Mulliken, L. M. Boon, M. Vikkula: Hereditary lymphedema type I associated with VEGFR3 mutation: the first de novo case and atypical presentations. In: Clinical Genetics. 70. Jahrgang, Nr. 4, 1. Oktober 2006, ISSN 1399-0004, S. 330–335, doi:10.1111/j.1399-0004.2006.00687.x.
- ↑ Alexandre Irrthum, Marika J. Karkkainen, Koen Devriendt, Kari Alitalo, Miikka Vikkula: Congenital Hereditary Lymphedema Caused by a Mutation That Inactivates VEGFR3 Tyrosine Kinase. In: The American Journal of Human Genetics. 67. Jahrgang, Nr. 2, August 2000, ISSN 0002-9297, S. 295–301, doi:10.1086/303019.
- ↑ Pascal Brouillard, Laura Dupont, Raphael Helaers, Richard Coulie, George E. Tiller, Joseph Peeden, Alain Colige, Miikka Vikkula: Loss of ADAMTS3 activity causes Hennekam lymphangiectasia–lymphedema syndrome 3. In: Human Molecular Genetics. 26. Jahrgang, Nr. 21, 1. November 2017, ISSN 0964-6906, S. 4095–4104, doi:10.1093/hmg/ddx297 (oup.com [abgerufen am 22. Mai 2018]).
- ↑ Sawan Kumar Jha, Khushbu Rauniyar, Terhi Karpanen, Veli-Matti Leppänen, Pascal Brouillard, Miikka Vikkula, Kari Alitalo, Michael Jeltsch: Efficient activation of the lymphangiogenic growth factor VEGF-C requires the C-terminal domain of VEGF-C and the N-terminal domain of CCBE1. In: Scientific Reports. 7. Jahrgang, Nr. 1, 7. Juli 2017, ISSN 2045-2322, S. 4916, doi:10.1038/s41598-017-04982-1.
- ↑ Marielle Alders, Benjamin M Hogan, Evisa Gjini, Faranak Salehi, Lihadh Al-Gazali, Eric A Hennekam, Eva E Holmberg, Marcel M A M Mannens, Margot F Mulder, G Johan A Offerhaus, Trine E Prescott, Eelco J Schroor, Joke B G M Verheij, Merlijn Witte, Petra J Zwijnenburg, Mikka Vikkula, Stefan Schulte-Merker, Raoul C Hennekam: Mutations in CCBE1 cause generalized lymph vessel dysplasia in humans. In: Nature Genetics. 41. Jahrgang, Nr. 12, 2009, ISSN 1061-4036, S. 1272–1274, doi:10.1038/ng.484.
- ↑ Michael Jeltsch, Sawan Kumar Jha, Denis Tvorogov, Andrey Anisimov, Veli-Matti Leppänen, Tanja Holopainen, Riikka Kivelä, Sagrario Ortega, Terhi Kärpanen, Kari Alitalo: CCBE1 Enhances Lymphangiogenesis via A Disintegrin and Metalloprotease With Thrombospondin Motifs-3–Mediated Vascular Endothelial Growth Factor-C Activation. In: Circulation. 129. Jahrgang, Nr. 19, 13. Mai 2014, ISSN 0009-7322, S. 1962–1971, doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.113.002779, PMID 24552833.
- ↑ Marika J. Karkkainen, Anne Saaristo, Lotta Jussila, Kaisa A. Karila, Elizabeth C. Lawrence, Katri Pajusola, Hansruedi Bueler, Anne Eichmann, Risto Kauppinen, Mikko I. Kettunen, Seppo Ylä-Herttuala, David N. Finegold, Robert E. Ferrell, Kari Alitalo: A model for gene therapy of human hereditary lymphedema. In: Proceedings of the National Academy of Sciences. 98. Jahrgang, Nr. 22, 23. Oktober 2001, ISSN 0027-8424, S. 12677–12682, doi:10.1073/pnas.221449198.