Fachärztliche Antwort auf Fragen des Gerichts, 11. Oktober 2020

[ 1 ]Prof. Dr. med. Dr. med. habil [..]

Sozialgericht München
Richelstrasse 11
80634 München

Ihr Ansprechpartner: Dr. med. [..]
Anschrift: [..]
Telefon: 089/ [..]

München, 11. Oktober 2020

Aktenzeichen: S 12 KR 1268/20

Nachrichtlich: [..]

Sehr geehrte Damen und Herren,

ich berichte über Herrn [..], F[..], geb. [..],

Bei der Techniker Krankenkasse hatte ich am 16.07.2020 einen Antrag auf Kostenübernahme für den Einsatz von Deferasirox bei chronischer, nicht-transfusionsabhängiger Eisenüberladung eingereicht. Dieser wurde abgewiesen. Im Zuge des nun angestrengten Rechtsstreites erhalten Sie hiermit den Befundbericht des Patienten mit Beantwortung der in der Anlage Ihres Schreibens vom 01.10.2020 übermittelten Fragen.

FRAGE 1: Seit wann fanden Behandlungen statt? Wann zum letzten Mal.

Der Patient befindet sich seit 27.11.2017 in meiner Behandlung. Zuletzt stellte er sich am 25.09.2020 in der Praxis zu einer aktuellen Laborkontrolle und in Vorbereitung der am 30.09.2020 durchgeführten PET/CT-Remissionskontrolluntersuchung vor.

FRAGE 3 +4 +5: Untersuchungen / Befunde / Diagnosen / Klinikaufenthalte (wann, wo und mit welchem Ergebnis):

ED 10/2017

DSRCT - Desmoplastic small-round-cell tumor

Anmerkung für das Gericht: Bei dem Desmoplastischen Rundzelltumor (DSRCT) handelt es sich um ein extrem seltenes, kleinzelliges aggressives Weichteilkarzinom, das in typischen Fällen auf den serös begrenzten Oberflächen des Peritoneums (Bauchfells) im Abdomen und Becken entsteht und in das Omentum (fettgewebsreiche „Bauchfellschürze‘) und die Lymphknoten ausbreitet und hämatogen (über die Blutbahn) vor allem in die Leber streut.

Explorative Laparaskopie und partielle Peritonektomie am 10.10.2017 ([..] München)

Histologie PE kleines Becken und Oberbauch vom 13.11.2017 (Pathologie am [..] München (H 24909-17):
Infiltration durch einen solide wachsenden hochmalignen Tumor mit kleinherdigen Nekrosen. Immunhistochemie: negative Reaktion mit Synaptophysin und Chromogranin, S100, Aktin, Melan A, HMB45, CD3, CD20, Calretinin, CD34, DOG1, SOX10, Myogenin, p53, TLE1 und SATB2). Diffuse Expression von Pankeratin, AE1/AE3 bei diffuser nuklearer Expression des C-Terminus WT1-Antikérpers und kraftigen, jedoch stark variablen Positivitaten mit Desmin. Ki-67 heterogen, abschnittsweise bis 50 - 60%. [ 2 ]nn

ab 12/17 01/18

01-02/18 28.02.18

04-06/18 06/18

06 - 07/18 09/18 09/18 — 04/19

EZ

FISH-Analyse: EWSR1-WT1-Translokation t(11;22) CT Abdomen: peritoneale Tumorherde diaphragmal / rechts subphrenisch, Ligamentum teres hepatis, Ligamentum gastro- -colicum rechts, fraglich im Douglas Raum. FDG-PET 11/2017 (Krankenhaus i 3 PET-pos. Herde: paracardial dem Zwerchfell aufsitzend, unterhalb des Zwerchfells und dem Leberunterrand aufsitzend + nicht PET-pos. kleinknotige Herde im kleinen Becken (hier bioptisch gesicherter DSRCT-Befall) © Fertilitatsprotektion: Kryokonservierung Zyklus 1 + 2: neoadjuvante primär systemische Therapie nach dem Al 60/9-Schema in Kombination mit RHT (regionaler Tiefenhyperthermie)

Nuk PET-CT (low-dose) vom 11.01.18 eo

______

U

Thorax: deutliche PR der supradiaphragmalen Tumormanifestationen: re. paracardial mit einer Größe von 1,1x 0,7 (VU 2,7 x 1,4; SUV max 1,0- VU 7,4) und im Bereich der Herzspitze mit einer aktuellen Größe von 0,8 cm (VU 1,9 x 1,2 cm; SUV max 0,7 VU 7,4). Milchglasartigen Verdichtungen im linken Ober- und Unterlappen sowie im rechten Unterlappen dorso-basal (jeweils ohne Stofiwechselaktivitat). Kein Pleuraerguss. Abdomen: CR der Speicherherde im Bereich der Leberpforte / auf Héhe des Bauchnabels (hier a.e. reaktiv nach Laparatomie). Keine Stoffwechselaktiven Lymphknoten. Zyklus 3 + 4: neoadjuvante primar systemische Therapie nach dem Al 60/6-Schema (Deeskalation auf Al 60/6 bei Knochenmarktoxizitat) in Kombination mit RHT (regionaler Tiefenhyperthermie) OP + HIPEC Im OP-Situs keine sichtbaren Herde mehr. Komplette Entfernung des mediastinalen Fettgewebes. Komplette Omentektomie. Resektion eines 5mm groRen Befundes am Antrum prapylorisch. Der einstige Befund am Ligamentum hepatoduodenale nicht mehr sichtbar. 4 Zyklen adjuvante Systemtherapie nach dem Al 60-6-Schema (in DR 80 % zu C2, DR 70% ab C3 wegen ausgeprägter Neutropenie) in Kombination mit RHT (regionaler Tiefenhyperthermie) PET CT vom 07.06.18 (Krankenhaus ei Komplette Remission der vorbekannten Lymphknoten prähepatisch bzw. präkardial. Kein Nachweis neu aufgetretener, malignomtypisch stoffwechselaktiver Raumforderungen im abgebildeten Untersuchungsbereich. Unverändert flaue Mehrsklerosierung der 6. lateralen Rippe rechts ohne wesentliche FDGMehrspeicherung. Radiotherapie Ganzabdomen mit 30 x 1,5 Gy (Klinikum München- -GroBhadern): PET-CT vom 05.09.18 (Krankenhaus Kein vitaler Tumor nachweisbar. Schmaler Pleuraerguss links Erhaltungstherapie nach dem O-TIE-Schema analog der CWS-2007-HR Studie mit Etoposid, Idarubicin, Trofosfamid p.o. O-TIE q6w: Zyklus 1 / Block 1: TRO-IDA (O-Tl) TRO 2 x 75 mg/m? (2 x 130 mg = 260 mg tgl): Ixoten® 50 mg 3-0-2 (= 250. nig) d1-10 IDA 1 x Smg/m? (8,8 mg): Zavedos® 5 mg 1 x tgl. (DR 60%) d1,4,7,10 Zyklus 1 / Block 2: TRO-ETO (O-TE) TRO 2 x 75 mg/m? (2 x 130 mg = 260 mg tgl): Ixoten® 50 mg 3-0-2 (= 250 mg) d1-10 ETO 2 x 25 mg/m? (2 x 44 mg = 88 mg): Vepesid® 50 mg 1-0-1 (110 %) Wegen prolongierte Panzytopenie nach C1: Therapieverzögerung um 3 Wochen ab C2 Block 1: TRO-IDA (O-TI) TROFOSFAMID (Ixoten®) 2-0-1 =150 mg (DR 60 %) d1-10 IDARUBICIN (Zavedos®) 1 x tgl. 5 mg d1,4,7,10 ab C2 Block 2: TRO-ETO (O-TE)

TROFOSFAMID (Ixoten®) 2-0-1 = 150 mg (DR 60%) w4 ETOPOSID (Vepesid®)= 50 mg 1-0-0 (DR 45%) [ 3 ]12/18

PET-CT (Krankenhaus [..]): NED

04/19 - 06/20

Erhaltungstherapie mit Trofosfamid 150 mg tgl.

Aktuell:

09/2020

Remissionskontrolle mittels PET-CT (Krankenhaus [..]): NED

persistierende Eisenüberladung mit Ferritin > 1000 ug/l und Transferrinsättigung > 45% (aktuell 61 %)

Vorgeschlagenes Procedere:

Einleitung einer Eisen-Chelattherapie mit Deferasirox (Exjade®) 10 mg/kg KG tgl. p.o. Exjade® ist im vorliegenden Fall angezeigt, weil

1. eine nicht-transfusionsabhängige chronische Eisenüberladung vorliegt und somit eine Verhinderung chronischer Organschädigung geboten ist
2. eine Therapie mit Desferal, das als kontinuierlich s.c. oder i.v. Infusion zu applizieren ist, als mindestens unangemessen bzw. relativ kontraindiziert (Infektionsrisiko, Risiko der Dislokation des Zugang bei mobilem, jungen Patienten, Kleinkind im Haushalt) bewertet werden muss
3. eine Phlebotomie bei Knochenmarkdepression mit persistierender Panzytopenie nach prolongierter Systemtherapie kontraindiziert ist

Vorerkrankungen:

[..]

Z.n. Nephrolithiasis 10/2017

Z.n. Appendektomie mit 15 Jahren

[..]

FRAGE 2: Welche Beschwerden wurden geäußert.

Anamnese:
Der Patient hatte sich wegen rechtsseitiger Oberbauchschmerzen Anfang Oktober 2017 in der Notaufnahme der Rotkreuzklinikums vorgestellt. In der CT-Diagnostik stellten sich neben Nierensteinen abdominelle Raumforderungen dar. Es erfolgte eine Ureterschienung und Nierensteinextraktion sowie laparaoskopische PE und Resektion von abdominell detektierbaren Herden. Die histologische Aufarbeitung des Materials erbrachte o.g. Diagnose. Nach Abschluss der multimodalen Therapie (s.o.) bestehen intermittierende, abdominelle, am ehesten therapiebedingte Beschwerden v.a. im rechten Unterbauch und den Flanken (a.e. in Folge von Adhäsionen und Stenosierungen des Darmlumens nach Operation und Ganzabdomenbestrahlung). Außerdem ist es im Behandlungsverlauf zu einer sukzessiv zunehmenden, deutlichen Einschränkung der bisher sehr guten körperlichen Belastbarkeit gekommen. Der Patient bemerkt, auf dem Rennrad nach und nach langsamer geworden zu sein, bei halbierter Ausdauer (ca. 25km vs 50km) und höherem Puls. Weiterhin tritt intermittierend nicht orthostatisch bedingter Schwindel auf.

FRAGE 3 betreffend - detaillierte Befundbeschreibungen:

Körperliche Untersuchung:
Größe [..], Gewichtsabnahme von 75 kg auf 68/69 kg, weitere Gewichtsabnahme bis auf aktuell 61 kg im Laufe der Therapie. Schilddrüse nicht vergrößert, keine vergrößerten Lymphknoten cervikal, axillär, claviculär, inguinal, Pulmo vesikuläres Atemgeräusch, keine Rasselgeräusche, Herztöne rein, regelmäßig, RR 120/80 mm Hg, Hf 100 /min, ECOG 0, Abdomen weich, Leber und Milz nicht vergrößert tastbar, Darmgeräusche regelrecht, Nierenlager frei, keine peripheren Ödeme. Ossär kein Klopfschmerz.

Echokardiographie / Ruhe-EKG:
Normale linksventrikuläre Pumpfunktion (Auswurffraktion 65%) Inkompletter Rechtsschenkelblock ohne pathologischen Stellenwert.

CT-Thorax/Abdomen 09/17:
Peritoneale Tumorherde diaphragmal / rechts subphrenisch, Ligamentum teres hepatis, Ligamentum gastro-colicum rechts, fraglich im Douglas Raum. [ 4 ]Nuk PET-CT (low-dose) (PET-CT [..]) vom 01/17 nach 2 Al 60/9:
Hals/Thorax: keine Stoffwechselaktiven Lymphknoten Cervikal, axillar und mediastinal, gering stoffwechselaktive Lymphknoten bds. hilar (DD. reaktiv- SUV max 2,3), deutliche PR der supradiaphragmalen Tumormanifestationen: re. paracardial mit einer aktuellen Größe von 1,1x 0,7 (VU 2,7 x 1,4; SUV max 1,0 - VU 7,4) und im Bereich der Herzspitze mit einer aktuellen Größe von 0,8 cm (VU 1,9 x 1,2 cm; SUV max 0,7 - VU 7,4). weitgehend unveränderte Darstellung der milchglasartigen Verdichtungen im linken Ober- und Unterlappen sowie im rechten Unterlappen dorsobasal (jeweils ohne Stoffwechselaktivitat). Kein Pleuraerguss. Abdomen: CR der Speicherherde im Bereich der Leberpforte, auf Höhe des Bauchnabels (a.e. reaktiv nach Laparatomie). Keine Stoffwechselaktiven Lymphknoten.

Nuk PET CT von 06/18 (PET-CT [..]) nach Op und 4 x adjuvant Al 60/6:
Komplette Remission der vorbekannten Lymphknoten prähepatisch bzw. präkardial. Kein Nachweis neu aufgetretener, malignomtypisch stoffwechselaktiver Raumforderungen im abgebildeten Untersuchungsbereich. Unverändert flaue Mehrsklerosierung der 6. lateralen Rippe rechts ohne wesentliche FDG-Mehrspeicherung.

Nuk PET-CT von 09/18 (PET-CT [..]) nach Ganzabdomenbestrahlung:
Kein vitaler Tumor nachweisbar. Neu: schmaler Pleuraerguss links.

Nuk PET-CT Ganzkérper (low-dose) (PET-CT [..]) von 02/18 unter O-TIE-Erhaltungstherapie:
Kein Hinweis auf FDG-avides Tumorrezidiv des desmoplastischen Rundzelltumors. Regredienter schmaler Pleuraerguss links.

PET CT vom 07.06.18 (PET-CT [..]):
Komplette Remission der vorbekannten Lymphknoten prähepatisch bzw. Präkardial. Kein Nachweis neu aufgetretener, malignomtypisch stoffwechselaktiver Raumforderungen im abgebildeten Untersuchungsbereich. Unverändert flaue Mehrsklerosierung der 6. lateralen Rippe rechts ohne wesentliche FDG-Mehrspeicherung. Kontrollbedürftig.

PET-CT vom 05.09.18 (PET-CT [..]):
In der VU waren die Tumormanifestationen als sehr intensiv speichernde FDG Foci erkennbar. aktuell: kein vitaler Tumor nachweisbar. neu: schmaler Pleuraerguss links.

Nuk PET-CT Ganzkörper (low-dose) (PET-CT [..]) vom 10.12.18:
Kein Hinweis auf FDG-avides Tumorrezidiv des desmoplastischen Rundzelltumors- Regredienter schmaler Pleuraerguss links.

PET-CT vom 11.03.19 (PET-CT [..]):
Kein Anhalt für Rezidiv in der PET und ergänzenden diagnostischen CT. Minimaler Aszites im Becken – evtl. methodisch bedingt – in der Voruntersuchung nicht erkennbar.

PET-CT vom 18.06.19 (PET-CT [..]):
Kein Anhalt für ein Rezidiv.

Nuk PET-CT, Ganzkörper mit i.v. KM (PET-CT [..]) vom 18.09.19::
Kein Hinweis auf eine Lokalrezidiv oder Metastasen.

Nuk PET-Ct Ganzkörper mit i.v. KM (PET-CT [..]) vom 07.01.20::
Kein Nachweis von Tumormanifestationen. Minimale hypodense mutmaßliche Flüssigkeit auf der Gerota-Fazie ventral der Niere. Dieser Befund ist sehr diskret auch an den Voruntersuchungen erkennbar. Einzelne bis 4 mm große links paraaortale Lymphknoten auf Höhe des Abgangs des Truncus coeliacus, diese unverändert und FDG negativ. Der vorbestehende Perikarderguss ist im Vergleich zu den Voruntersuchungen allenfalls rudimentär an der ventralen Basis des rechten Ventrikels erkennbar. Kein Nachweis kontrastmittelaufnehmender solider subdiaphragmaler bzw. paracardialer Läsionen. [ 5 ]PET-Ct Ganzkörper mit i.v. KM (PET-CT [..]) vom 16.05.2020:
Unveränderter Befund zu den früheren Untersuchungen. Kein Nachweis einer FDG positiven Tumormanifestation. Ähnlich zu den VU minimaler Perikarderguss an der Basis vor dem rechten Ventrikel. Unspezifische FDG-Anreicherung des Colon ascendes und der Bauhinschen Klappe.

PET-CT Ganzkörper (PET-CT [..]) vom 30.09.2020:
Kein Nachweis einer FDG positiven Tumormanifestation im Untersuchungsgebiet Verzicht auf eine diagnostische CT.

Labor:

Next-Generation-Sequencing (NGS-Analyse):
Kein Nachweis von tumorgenetischen Mutationen in den untersuchten Genen.

Zellanalytik im peripheren Blut vom 05.09.18:
WBGC 2,1 G/l, ANC 1,3 G/l, Lymphozytopenie mit Verminderung der T- und B-Zellen, Hb 12,4 g/dl, Plt 46 G/l; keine Thrombozytenaggreagte. Keine Blasten, keine Dysplasien. Unauffalliges Oberflachenprofil der T-Zellen und keine Leichtkettenrestriktion der B-Zellen Differentialblutbild vom 09.03.20: WBC 2,7 G/l - ANC 1,9 G/l - Hb 9,4 g/dl - Pit 77 G/l Differentialblutbild vom 03.07.20: WBC 1,5 G/l— ANC 0,8 G/I — Lymphozyten 0,4 G/l — Monozyten 0,3 G/l — Hgb 8.8 g/dl — Pit 142 G/|

Differentialblutbild vom 25.09.20: WBC 3,9 G/l — ANC 2,6 G/l — Lymphozyten 0,7 G/l — Monozyten 0,6 G/l — Hgb 10.9 g/dl — Plt 174 Gi |

Serumchemie: nach Abdomen-Bestrahlung GGT + AP passager erhöht - seit 06/19 wieder i.N. Außerhalb der Norm liegen aktuell: Ferritin max. 2439, aktuell: 1370 ug/l (N.: 20 - 250), Transferrin-Sättigung max. 79, aktuell 61 %. Transferrin max 182, aktuell 172 ug/l Keine CRP-Erhöhung, d.h. keine Ferritin-Erhöhung i.S. einer Akut-Phasereaktion. H63D-Mutation: heterozygot, kein C282Y-Nachweis

FRAGE 6:

es wurde nie eine Arbeitsunfähigkeitfestgestellt.

FRAGE 7:

Epikritische Zusammenfassung der Befunde und des Verlaufes:

Nach Abschluss der Primärtherapie mit perioperativer Chemotherapie in Kombination mit regionaler Tiefenhyperthermie und OP in Kombination mit HIPEC ergab sich bisher kein Hinweis für vitale und bildmorphologisch erfassbare Tumorresiduen. Der Patient entschloss sich aufgrund der aggressiven Tumorbiologie zur konsolidierenden adjuvanten Ganz-Abdomenbestrahlung, welche über einen Zweitraum von 4 Wochen von Juni bis Juli 2018 appliziert wurde und eine anhaltende hyporegenerative Knochenmarkinsuffizienz nach sich zog, weshalb die im September 2018 initiierte Erhaltungstherapie nach dem O-TIE-Schema nur in deutlich dosisreduzierter Form durchgeführt werden konnte. Ab Mai 2019 bis Juli 2020 erhielt der Patient aufgrund des hohen Rezidivierungsrisikos des Tumors eine Mono-Therapie mit Trofosfamid als Erhaltungstherapie.

In den Remissionskontrollen mittels FDG-PET ergibt sich seit 09/2018 no evidence of disease.

In Bezug auf die Tumorerkrankung ergibt sich zusammenfassend eine deutliche Verbesserung Befundes, da aktuell eine Komplettremission vorliegt.

Allerdings ist auch nach Beendigung der langwierigen Chemotherapie eine mit signifikanter Transferrin-Sättigungserhöhung einhergehende Hyperferritinamie zu beobachten. Da Heterozygotie für H63D ohne C282Y-Nachweis nicht als Risikofaktor für eine hereditäre Eisenspeicherkrankheit (Hämochromatose Typ 1) gilt, handelt es sich differentialdiagnostisch entweder um eine seltene genetische Form einer Eisenspeichererkrankung oder eine therapieinduzierte Eisenresorptionsstörung.

Eine reine transfusionsabhängige Eisenüberladung ist liegt höchstwahrscheinlich nicht vor, denn der Patient hat im Verlauf der Erkrankung deutlich weniger als 20 Erythrozytenkonzentrate erhalten (insgesamt 10 Konzentrate: 06/18, 08/18, 10/18, 11/18 und 02 /19 jeweils zwei Erytrozytenkonzentrate).

Unabhängig von der Ursache der Eisenüberladung besteht das Risiko, dass sich das überschüssige Eisen in Organen wie Herz, Leber, Schilddrüse oder Knochenmark ablagert und zu schweren, dauerhaften Beeinträchtigung der Leber- und Herzfunktion, Schädigung des Knochenmarks, Zuckerkrankheit und Unterfunktion der Schilddrüse führt.

[ 6 ]Zur Vermeidung solcher sekundärer Organschäden durch die fortbestehende Eisenüberladung ist

deshalb eine Chelattherapie mit Deferasirox analog der Anwendung bei Patienten mit Eisenüberladung bei HFE-Homozygotie oder nicht-transfusionsabhängiger Eisenüberladung bei Thallassämie mit Exjade® 10 mg/kg KG p.o. tgl. angezeigt Eine Phlebotomie ist aufgrund der im Verlauf sich nach dem Chemotherapieende nur langsam erholenden Knochenmarkdepression mit noch bestehender Panzytopenie nicht durchführbar.

FRAGE 8: Weiter Unterlagen zum hier zusammengetragenen Erkrankungsverlauf können bei den mitbehandelnden Kollegen

• in der Klinik für Allgemeinchirurgie des [..] München.
• in der Medizinischen Klinik Ill für Hämatologie und Onkologie der Universität München, Campus Großhadern in der Sarkomambulanz und
• in der Klinik Strahlentherapie der Universität München, Campus Großhadern

angefordert werde.

Für Rückfragen stehe ich jederzeit zu Verfügung und verbleibe
mit freundlichen Grüßen

Dr. med. [..]